Der Hauptcharakter Carl Johnson verließ seine Heimatstadt Los Santos nach dem Tod seines Bruders Brian in einem tragischen Zwischenfall, für den ihn sein älterer Bruder Sweet verantwortlich machte. Doch nach dem plötzlichen Tod von Mutter Johnson kehrt Carl aus Liberty City (der Stadt aus GTA3) nach Los Santos zurück, um an der Beerdigung teilzunehmen. Dort findet er seine leibliche Familie und seine frühere Gang zerstritten vor: seine Schwester Kendall und sein Bruder Sweet liegen sich in den Haaren, seine Gang, die Orange Grove Families, bestehend aus Sweet, dem langjährigen Freund der Familie Smoke und Ryder, haben stark an Macht auf der Straße eingebüßt. Carl hat kein Interesse daran, wieder in Los Santos zu leben, doch das ändert sich schlagartig, als ihm und seiner Gang von den korrupten Cops Frank Tenpenny und Eddie Pulaski ein Mord angehängt wird. Und wie es sich für GTA gehört, entwickelt sich daraus ein Feldzug, der Carl durch den gesamten Staat führt, um seine Familie, seine Gang und sein Leben zu retten.
GTA: San Andreas spielt in den frühen neunziger Jahren, als die Kriminalität und damit auch die Gang-Aktivität ihren Höhepunkt in Kalifornien erreichte - es soll damals ungefähr 15.000 aktive Gangmitglieder gegeben haben, die sich erbitterte Kämpfe um lukrative Großstadtgebiete lieferten. Und das werdert ihr sicher auch in San Andreas zu spüren bekommen.
Trotzdem wird es im Spiel nicht nur um typische Gangsta-Sachen gehen, wie man leicht dein Eindruck gewinnen könnte, sondern die Story soll sich im Verlauf noch viel weiter entwickeln. Trotzdem wird dieser GTA-Teil etwas ernster werden, ohne jedoch den typischen Humor zu verlieren.
Für alle, die bei GTA3 und Vice City gut aufgepasst haben, wird es wohl wieder einige bekannte Gesichter und Situationen geben.
